La basilica della Madonna dell'Umiltà sorge sul luogo dell'antica chiesa di Santa Maria Forisportae, così chiamata perché edificata all'esterno della seconda cerchia di mura. Il 17 luglio 1460 un evento miracoloso sconvolse l'intera città: nella chiesa di Santa Maria, da un affresco raffigurante la Madonna dell'Umiltà, sgorgarono dalla fronte della Vergine tre sottili rivoli di un "prodigioso licore". L'evento, che secondo le cronache "continuò per molti giorni", trasformò la chiesa in un luogo di pellegrinaggio di grande richiamo dove si rendeva omaggio alla sacra immagine che continuava a compiere miracoli "dando corso a' zoppi, il lume a' cechi, et altre pellegrine e segnalate grazie donando".

Ben presto si sentì la necessità di costruire un nuovo spazio per ospitare degnamente quella Madonna miracolosa che un ignoto pittore – tradizionalmente Giovanni di Bartolomeo Cristiani, secondo la critica più recente Paolo Serafini - aveva raffigurato nel 1382, non assisa in trono come una regina, ma seduta in terra su un cuscino mentre allatta il figlioletto come una mamma qualsiasi. Probabilmente su indicazione di Lorenzo il Magnifico, nel 1492 si affidò il progetto del santuario all'architetto fiorentino Giuliano da Sangallo, che fece realizzare il plastico dell'edificio dal pistoiese Ventura Vitoni, capomastro del cantiere, inaugurato il 2 settembre 1495. Alla costruzione della chiesa presero parte negli anni anche Antonio da Sangallo, fratello di Giuliano, e Antonio del Pollaiolo, avvalendosi di maestranze lombarde e scalpellini settignanesi. Dopo la morte del Vitoni, avvenuta nel 1522, la fabbrica, completa del vestibolo e ferma al secondo livello del grande vano ottagonale, si interruppe per quasi quarant'anni, durante i quali diversi progetti intrapresi per cupola si rivelarono fallimentari. Finalmente nel 1561, in risposta all'ennesima supplica dei pistoiesi, Cosimo I de' Medici concesse al santuario della Madonna la disponibilità di 9.000 scudi per realizzare la grande cupola, affidata a Giorgio Vasari. Terminata nel 1570, già cinque anni dopo la copertura accusò gravi dissesti statici, forse causati dal peso della lanterna, cosicché nuovi lavori furono affidati all'architetto Bartolomeo Ammannati, che curò anche il trasferimento dell'affresco miracoloso dalla chiesa di Santa Maria Forisportae all'altare maggiore del nuovo tempio, realizzato in parte da Pietro Tacca. La chiesa fu consacrata il 31 dicembre 1582, diventando un luogo di grande attrazione devozionale che nel tempo si arrichì di pregevoli opere d'arte e di preziosi oggetti liturgici.